Plongez au cœur des dernières avancées sur les facteurs XI et XII avec des experts de renom.
Un symposium pratique et accessible, du laboratoire au bloc opératoire, autour des anti‑FXI(a) et de leurs enjeux cliniques.
Que sait-on vraiment du rôle des facteurs XI et XII ?
Thomas LECOMPTE, Nancy/Namur
Le facteur XI se situe à l’articulation de la phase contact (deux zymogènes, le facteur XII et la prékallicréine ; et un cofacteur qui est aussi un substrat, le kininogène de haut ‘poids’ moléculaire) et de la ténase intrinsèque (facteurs anti-hémophiliques). Il est la cible de l’un des rétrocontrôles positifs de la thrombine.
Après un bref rappel sur les acteurs et leurs relations ‘classiques’, nous discuterons quelques notions sur :
- Les relations structure – fonctions du facteur XI, qui a la particularité d’être un homodimère (quelles peuvent être les implications de cette particularité structurale ?)
- Est-ce qu’il existe un – des activateur-s physiologique-s (biologique-s, organique-s) de la phase contact ?
- L’activation du IX par la kallicréine (outre le XIa et le VIIa)
- Le rôle des plaquettes et des polyphosphates
- Autres effets du XIa que l’activation du IX (TAFI,TFPI…)
- Les implications cliniques
-
- Déficits – variabilité interindividuelle du phénotype : pourquoi ?
- Coagulation sur surfaces ‘étrangères’ (= non biologiques, inorganiques) 3/ thromboses
- Les inhibiteurs physiologiques et l’effet des héparines
Les données expérimentales et cliniques récentes font des facteurs XI (FXI) et XII (FXII) des cibles thérapeutiques majeures dans la prévention de la thrombose. L’inhibition sélective de ces facteurs permettrait de limiter le risque thrombotique tout en préservant l’hémostase, au contraire des anticoagulants conventionnels qui exposent à un risque hémorragique relativement important. Le FXI joue un rôle clé dans l’amplification de la coagulation. Plusieurs stratégies sont en développement, notamment :
- Des approches ciblant l’ARN messager, telles que les oligonucléotides antisens (ASO) comme fesomersen, ou les siRNA
- Un anticorps monoclonal humain, l’abelacimab capable de lier à la fois FXI et FXIa avec une très forte affinité. D’autres anticorps, comme osocimab (anti-FXIa) et gruticibart (anti-FXI), sont actuellement aussi en essai clinique
- Des petites molécules orales dirigées contre FXIa, notamment asundexian et milvexian, font l’objet d’essais de phase 3 dans la fibrillation atriale, l’AVC ou l’infarctus du myocarde.
Ces différentes classes thérapeutiques présentent des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques très variés, qui influencent leur mode d’administration (IV, SC, per os), leur délai d’action, leur durée d’effet, ainsi que leur maniabilité en cas d’urgence.
De son côté, l’inhibition du FXIIa, qui initie la voie de contact sans jouer de rôle majeur dans l’hémostase normale, semble offrir dans des modèles animaux une protection antithrombotique sans saignement. Elle est particulièrement prometteuse dans les situations à risque élevé de thrombose sur matériel (cathéters, circuits d’hémodialyse, stents…). Le garadacimab, premier anticorps anti-FXIIa, a récemment montré une efficacité significative dans la prévention des crises d’angio-œdème héréditaire, confirmant la tolérance et l’intérêt de cette cible.
À ce jour, aucune donnée clinique n’a encore été publiée concernant son utilisation en contexte thrombotique chez l’homme.
Vers les anti-FXI(a) et au-delà
Pierre-Emmanuel MORANGE, Marseille
Anti-XI(a) & examens d’hémostase : nouveau Squid Game des biologistes?
Georges JOURDI, Paris
Des inhibiteurs du facteur XI (FXI) de la coagulation (activé ou non) sont en cours de développement en tant que nouveaux médicaments anticoagulants, incluant des oligonucléotides antisens, des anticorps monoclonaux et des petites molécules synthétiques. Un anticorps monoclonal parentéral (abelacimab) et deux petites molécules orales (milvexian et asundexian) sont en phase 3 de développement clinique.
Ces molécules feront partie de notre pratique clinique quotidienne dans les prochaines années. Bien qu’elles soient développées sans aucune surveillance biologique systématique, elles pourraient affecter de nombreux tests de diagnostic en hémostase réalisés pour les patients dans le cadre de leur évaluation clinique, notamment en cas de saignement ou de procédures invasives urgentes.
Dans cette présentation nous aborderons le potentiel impact de ces anti-FXI(a) sur les différents tests de coagulation de routine et spécialisés à partir des données publiées dans les études cliniques de phase 1 et 2 et des résultats de notre étude européenne multicentrique.
Faible risque hémorragique, mécanismes d’action variés, mais réversibilité incertaine : les anticoagulants ciblant le facteur XI(a) bouleversent nos repères en contexte invasif.
Faut-il interrompre, compenser, ou opérer sous traitement ? En l’absence d’antidote spécifique et avec des profils pharmacologiques hétérogènes, chaque situation impose une évaluation fine du rapport bénéfice/risque.
Cette conférence proposera des pistes pragmatiques pour guider la décision en pratique, en s’appuyant sur le peu de données disponibles.
Chirurgie sous anti-XI(a) : agir ou laisser faire ?
Pierre FONTANA, Genève